佳里区旧称“萧垅”，为平埔原住民西拉雅人社名“Saulang”之音译，意为“契约之地”。昔日萧垅社与新港社（今新市）、目加溜湾社（今善化）、麻豆社（今麻豆）共称平埔族四大社。

本区在明郑时期隶属天兴县（州），到了清治时期则隶属台湾府诸罗县，1704年以前一直为县治所在，清末改隶台南府。1920年台湾地方改制，因古县治所在地佳里兴，而将萧垅改名为“佳里”，并设置“佳里庄”，划归台南州北门郡管辖，1933年12月升格为“佳里街”。战后改设为台南县佳里镇，2010年12月25日改称佳里区。

萧垄屠杀事件

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因日本某亲王（据说是北白川宫能久）于台南盐水区被暗杀，当时军队行经萧垄，而导致于1895年农历9月3日萧垅居民被血腥屠杀，死亡人数据达两千人。当时的生还者回忆：“事后，庄民前来收尸，整整装十八辆牛车之多，由于死亡人数太多，连棺木都一棺难求。”。因此佳里区在每年农历九月三日，有祭拜因走番仔反而牺牲的祖先习俗。