永昌元年（322年），司马承在王敦之乱期间坚守湘州治所长沙，但长沙遭王敦叛军攻陷，司马承被收捕并在押往荆州期间，被王敦指派的王廙杀害。当时，司马无忌年幼而幸免于难。

太宁二年（324年），平定王敦之乱后，袭封谯王。

晋成帝咸和年间，任散骑侍郎，累迁屯骑校尉、中书侍郎和黄门侍郎。

建元元年（343年）迁任散骑常侍，后转御史中丞，后又外出地方为辅国将军、长沙相，兼领江夏相，不久又转任南郡、河东二郡太守。

永和二年（346年），荆州刺史桓温率司马无忌和周抚等攻伐成汉，并于次年成功灭掉成汉，司马无忌亦因功进号前将军。永和六年（350年），司马无忌逝世，朝廷追赠卫将军，谥为烈王。

《世说新语·仇隙篇》及《晋书》分别记载了一则司马无忌为报王廙杀害父亲之仇，而意图杀死王廙之子王胡之及王耆之的事。